Los Santos: een uitgestrekte zon doordrenkte metropool vol zelfhulp goeroes, sterretjes en langzaam verdwijnende beroemdheden, eenmaal de afgunst van de westerse wereld, nu worstelen te blijven drijven in een tijd van economische onzekerheid en goedkoop reality-TV. Temidden van de onrust, plot drie zeer verschillende misdadigers hun eigen kansen op overleving en succes: Franklin, een voormalige straat gangster, nu op zoek voor echte kansen en ernstige geld; Michael, een professionele ex-con waarvan pensioen is een stuk minder rooskleurig uit dan hij hoopte dat het zou worden; en Trevor, een gewelddadige maniak gedreven door de kans op een goedkope hoog en de volgende grote score. Running out opties, dreigt de bemanning alles in een reeks van brutale en gevaarlijke heists die hen kon ingesteld voor leven.
Grand Theft Auto V is de eerste GTA sinds de oorspronkelijke Grand Theft Auto waar de speler neemt de controle van meerdere tekens. Een unieke switch-systeem kan de speler om te schakelen tussen tekens bijna onmiddellijk en op elk gewenst moment wanneer uit-missie. Een aantal missies zal betrekking hebben op alle drie hoofdrolspelers toestaand u om te schakelen tussen hen te spelen verschillende delen van de missie. Daarom zou u bijvoorbeeld schakelen tussen spelen als een helikopterpiloot, een sluipschutter en de man op de grond, wat betekent dat je altijd in de actie.